Paolo Kessisoglu nel 1991, durante alcuni provini, conosce il Luca Bizzarri, con cui formerą da quel momento un'affiatatissima coppia comica. Insieme a Luca Bizzarri partecipa alla fondazione del gruppo cabarettistico I cavalli marci, che si metteranno in evidenza nella stagione 1997/1998 nella trasmissione televisiva Ciro, il figlio di Target.
Il sodalizio con il gruppo dura fino al 1998: in quell'anno Luca & Paolo escono dal gruppo e partecipano da soli al film E allora mambo! e nel 1999 ad una nuova edizione del varietą televisivo che questa volta s'intitola soltanto Ciro.
Nel 2000 l'intera squadra di E allora mambo! ritorna al cinema con Tandem. Sempre nel 2000 Luca & Paolo approdano su MTV con un nuovo programma, chiamato MTV Trip. L'anno seguente doppiano il film Disney Le follie dell'imperatore e diventano i due conduttori, del programma Le Iene di Italia 1.
Tra il 2002 ed il 2003 prestano le loro voci al cartone animato Sitting Ducks ed al film d'animazione La foresta magica. Sempre nel 2003 partecipano a Camera Café.
Nell'autunno 2004 i due comici presentano lo show televisivo comico Superciro, mentre nell'ottobre 2005 ricevono entrambi il premio per la migliore interpretazione maschile al Festival del film italiano di Annecy per il film E se domani.
Nel 2007 partecipano insieme alla sitcom La strana coppia e l'anno successivo interpretano una piccola parte nel film Asterix alle Olimpiadi.
Il 31 maggio 2008 ha partecipato al concerto dei Negramaro, esibendosi con la chitarra durante un loro brano; l'11 giugno 2008 ha preso parte ad un concerto del chitarrista Joe Satriani, suonando un piccolo pezzo alla chitarra; il 16 luglio 2008 ha invece partecipato al concerto della storica band inglese Deep Purple al Teatro Smeraldo di Milano, suonando sul palco la parte di chitarra ritmica durante l'esecuzione di Smoke on the Water.